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RCOG指南第17号草案（2021年秋制定，将于2022年刊出）

 

本指南为第四版，曾于1998年和2003年以《复发性流产夫妇调查与治疗》为题出版。第三版于2011年出版，标题为《复发性早孕期流产和中孕期流产夫妇调查和治疗》。

 

1.目的和范围

 

本指南的目的是为调查和管理存在以下情况的妇女提供指导：

 

1）三次以上早孕期流产

 

2）一次以上中孕期流产

 

2.导言和流行病学背景

 

流产被定义为胎儿达到可存活前自发性丢失。因此，该术语包括从受孕到妊娠24周的所有妊娠丢失。应该注意的是，由于早产儿护理的进步，有少数婴儿在妊娠24周前出生时仍能存活。

 

流产有两种类型：散发性流产和复发性流产。散发性流产（最常发生在孕早期）往往是随机的胎儿染色体异常结果。发生率随着年龄的增长而增加，在20至45岁的妇女中可能分别有10%至50%受到影响。相比之下，复发性流产在传统上被定义为三次以上的流产，大约只影响1%的妇女。中孕期发生流产的几率大约也有1%的发生率，中孕期流产胎儿发生随机染色体异常的几率明显降低。

 

有几个特点表明，复发性流产是一个独特的临床实体，而不仅仅是偶然发生的三次散发性流产：i）流产风险与先前妊娠结局直接相关，ii）观察到的复发性流产的平均发生率（约1%）远远高于仅由偶然发生的预估值（0.34%），以及iii）与散发性流产不同，即使胎儿没有染色体异常，复发性流产也往往会发生。

 

总体而言，决定复发性流产发生率的最大因素是年龄。据估计，仅在偶然情况下，经历三次散发性流产的发生率，20-24岁为0.13%，25-29岁为0.17%，30-34岁为0.34%，35-39岁为1.56%，40-44岁为13.3%。这意味着，与20-24岁妇女相比，40-44岁妇女仅因偶然因素发生复发性流产的可能性要大一百倍（分别为13.3%和0.13%）。

 

如果用两次流产来定义，复发性流产的发生率将发生巨大变化，因为在20至45岁的妇女中，分别有1.21%和26.01%的妇女仅凭偶然就会经历两次散发性流产。

 

值得注意的是，在编写该指南时，《柳叶刀》三篇文章系列中专门讨论了流产问题，对传统方法和散发性流产与复发性流产之间的护理区别提出了挑战。批评了普遍存在的对散发性流产的接受态度，并呼吁在世界范围内进行改革，以改善对妇女及其伴侣在一次流产后（不仅仅是三次流产后）的支持和照顾。

 

在该系列文章中，作者提出了一种分级管理模式，即在一次流产后，将对其健康需求进行评估，并提供信息和指导以支持未来妊娠。如果发生第二次流产，患者将被安排到流产诊所进行初步检查，并为以后妊娠提供额外支持和早期超声检查。最后，在三次流产后，将为患者提供一系列基于证据的调查和管理，如该指南所述。

 

尽管对散发性流产后妇女和夫妇的管理不在本指南范围内，但这种模式应该受到鼓励，因为似乎弥补了散发性流产和复发性流产管理之间的差距，鼓励采用系统的分级方法而不是零散方法。还解决了基于证据的管理和支持性护理之间的平衡问题，同时有效地利用了医疗资源。

 

3.定义和术语

 

在关注复发性流产时，全世界使用的术语和定义有很大不同。美国生殖医学会（ASRM）使用了复发性流产这一术语，并建议在两次早孕期临床妊娠失败（即由超声检查或组织病理学检查证实的妊娠丢失）后进行临床评估。然而，他们建议流行病学研究的门槛是三次以上的妊娠丢失。

 

欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）在其2017年的指南中描述了其指南小组成员之间的意见分歧，并得出了两次以上妊娠丢失的定义；值得注意的是，在其指南中提到，一些小组成员不同意该定义，并透露他们将在自己的临床实践中继续使用三次以上连续妊娠丢失的定义。

 

在本指南中，复发性流产被定义为三次以上的早孕期妊娠丢失，与之前的RCOG指南一致。然而，如果怀疑流产属于病理性流产而非散发性流产，鼓励临床医生利用其临床判断力，建议在两次以上早孕期流产后进行广泛评估（如患者在无创产前检查或核型正常情况下发生了妊娠丢失）。由于在连续流产和非连续流产之间诊断发生率似乎没有差别，本指南中的定义没有只限于连续流产妇女。此外，也并不局限于与同一伴侣出现的流产，因为某些产妇患病不会受到伴侣的影响。

 

4.证据的识别和评估

 

在Cochrane数据库和电子数据库（DARE、EMBASE、Trip、MEDLINE和PubMed）中寻找标题或摘要中以下术语"自然流产"、"流产"、"妊娠丢失"、"连续流产"、"风险因素"、"产前护理和妊娠护理"。检索仅限于2019年1月前发表的文章，同时在审查过程中增加了其他关键参考文献。本指南的制定采用了临床管理建议中描述的方法。

 

5.复发性流产的风险因素

 

附录1中列出了经研究量化的流产风险因素。

 

5.1 流行病学因素

 

表1.流行病学因素风险表

 

产妇年龄增长与剩余卵母细胞的数量和质量下降有关，导致受精卵非整倍体率升高。一项大型前瞻性登记研究估计与年龄有关的流产风险为：12-19岁，13%；20-24岁，11%；25-29岁，12%；30-34岁，15%；35-39岁，25%；40-44岁，51%；45岁或以上，93%。[证据等级2++]。

 

最近的一项荟萃分析也报告了男性40岁以上流产率也会增加，尽管与孕妇年龄增长的影响相比，流产率远没有那么显著。[证据等级2++]。

 

最近的一项系统综述报告称，以前有0、1、2或3、4、5和6次流产的妇女的流产率分别为11.3%、

 

17.0%、28.0%、39.6%、47.2%和63.9%。[证据等级2++]。

 

在两项研究中，原发流产与继发的复发性流产并没有导致未来妊娠结局显著不同。[证据等级2+]。

 

一项大型观察性研究发现，与欧洲白人相比，非洲黑人和加勒比黑人妇女发生散发性流产的几率增加。[证据等级2+]。

 

在阿拉伯国家，观察性研究没有证明血缘关系与复发性流产之间存在关联。[证据等级2-]。

 

吸烟已被证明会增加散发性流产的风险。[证据等级2+]。

 

一项观察性数据库研究发现，每周饮用5杯或更多酒精饮料（约10单位/周）的妇女在早孕期自然流产风险增加。[证据等级2+]。

 

同样，有一些证据表明，咖啡摄入量增加与散发性流产之间存在关联。[证据等级2++]。

 

观察性研究显示，超重或体重不足会增加散发性流产的风险。Ng等（2021）的荟萃分析中，BMI小于19和大于25的女性发生复发性流产的几率更高。[证据等级1+]。

 

环境风险因素（如空气污染和家用化学品）与妊娠丢失之间的关联主要是基于散发性流产而非复发性流产的妇女。由于在控制混杂因素、报告接触数据和测量毒素剂量方面的困难，结果受到限制。然而，应提高临床医生和患者对潜在不良关联的认识，并鼓励今后进行良好的研究。[证据等级2-]。

 

一些小型研究专门评估了复发性流产人群的饮食变量，如硒、维生素D和维生素B12，不过不能得出明确的或临床改变的结论。

 

5.2血栓前状态

 

5.2.1获得性

 

表2.获得性血栓前状态风险表

 

抗磷脂综合征（APS）是指抗磷脂抗体（aPL）（狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗β2糖蛋白-I抗体）与不良妊娠结局或血栓形成之间的关联。

 

不良妊娠结果包括：

 

妊娠十周前连续三次或以上流产

 

妊娠十周后有一次以上形态正常的胎儿丢失

 

由于胎盘疾病，在妊娠34+0周之前有一次或多次早产

 

在一项包括25项研究的荟萃分析中，研究了各种aPL与复发性流产之间的关系[证据等级2++]。

 

发现狼疮抗凝物与复发性流产的关系最为密切（OR7.79；95%CI2.30-26.45）。

 

研究发现IgG和IgM抗心磷脂抗体与复发性流产的关联性第二强，几率分别为3.57（95%CI 2.26-5.65）和5.61（95% CI1.26-25.03）。

 

抗β2-糖蛋白I抗体显示出一种正相关趋势，但并没有达到统计学意义（OR2.12，95%CI0.69-6.53），建议进一步研究以澄清抗β2-糖蛋白I抗体在复发性流产中的作用。

 

使用其他aPL（如磷脂酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇和磷脂酰丝氨酸）的临床检测数据有限，初步研究没有表明使用这些检测方法会有额外的诊断价值或敏感性。此外，这些临床检测缺乏实验室标准化，可能导致APS的混乱和过度诊断。[证据等级3］

 

5.2.2 遗传性

 

表3. 遗传性血栓前状态风险表

 

遗传性血栓前状态，包括V因子Leiden突变、蛋白C和S缺乏、抗凝血酶缺乏和凝血酶原基因突变，是系统性血栓的明确原因。然而，遗传性血栓性疾病也被认为可能是复发性流产和晚期妊娠并发症的原因之一，推测其机制是子宫胎盘循环的血栓形成。

 

对汇总数据的Meta分析表明，遗传性血栓前状态与胎儿丢失之间的关联程度因血栓前状态类型、胎儿丢失时间、母亲种族和年龄而不同。普遍认为，中孕期流产与遗传性血栓前状态之间存在更强、更一致的关联。[证据等级2++]

 

迄今为止，通过系统回顾和荟萃分析，已经显示了以下关联[证据等级2++]：

 

因子V Leiden，似乎与早孕期、特别是中孕期的复发性流产有关。

 

凝血酶原基因突变与复发性流产有关。

 

蛋白S缺乏没有显示出与早孕期复发性流产存在一致的相关性，但显示出与中孕期有关。

 

蛋白C缺乏没有显示出与复发性流产的一致的相关性。

 

来自中国的一项荟萃分析中发现，亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）突变（杂合和纯合）与复发性流产有显著相关性。然而，其他荟萃分析没有发现这种关联，并建议不要对这种突变进行检测。

 

抗凝血酶缺乏症，是较罕见的但最容易导致血栓形成的突变；然而，EPCOT研究仅发现与散发性流产可能存在关联，随后的荟萃分析则没有发现。

 

5.3遗传因素

 

5.3.1亲代染色体

 

表4.遗传因素风险表

 

亲代染色体重排的发生率似乎与复发性流产有关，一项大型数据库研究估计，一次流产后有2.2%的父母存在易位，两次流产后有4.8%，三次流产有5.7%。然而，有研究报告称，平衡易位的父母有不平衡核型的妊娠存活到中孕期的风险很低（0.8%），新生儿有不平衡染色体异常的几率为0.02%。[证据等级2+]

 

在Franssen等的研究中，虽然总体上发现携带者父母孕育健康孩子的几率为83%，与非携带者夫妇相似（84%），但与非携带者夫妇相比，父母携带者随后流产的几率更大（49%对30%；P[证据等级2+]

 

5.3.2胚胎染色体异常

 

表5.遗传因素风险表

 

妊娠染色体异常是导致散发性流产和复发性流产的最常见原因。最近的一份综述报告指出，大约50%的散发性流产是由胎儿染色体异常造成的（49.7%；95%CI34.9-64.6%）。所有染色体异常按占比排列：三体（51.9%）；多倍体（18.8%）；单体（15.2%）；结构异常（6.5%）；以及其他（7.6%）。

 

研究发现，复发性流产的非整倍体发生率约为40%（40.4%；95%CI 25.2-55.7%），表明非遗传因素可能在复发性流产中起着更重要的作用。最近的一项研究表明，辅助生育后的流产，其细胞遗传学异常率与散发性流产相似（56.8%对53.6%；OR1.11，95% CI 0.71-1.73）。[证据等级2++]

 

值得注意的是，采用新的分子技术还可以检测到5-7%的亚微结构变异。在使用微阵列技术的较新研究报告中，散发性流产妇女的细胞学异常数量甚至更高，高达59.4%（1106/2389）。[证据等级2++]

 

在检查核型正常的稽留流产时，胚胎学研究也显示还有18%的胎儿有形态上的缺陷，尽管不能确定这是母体病变的结果还是传统核型不明确的胎儿遗传异常。[证据等级2+] 。

 

研究显示，整倍体流产的次数越多，随后流产的机会越高，可能是由于母体出现持续病变的可能性越大，而非因散发性非整倍体导致。同样，发现非整倍体胚胎会使以后妊娠预后得到改善。这是假设妇女的年龄已被调整，因为与年轻妇女的非整倍体妊娠丢失相比，高龄妇女的预后可能仍然较差。在父母染色体异常的情况下也可能不是这样，因为这些情况下的胚胎非整倍体是继发于亲代，而不是自然散发性的。[证据等级2+]

 

5.4解剖因素

 

5.4.1先天性子宫畸形

 

表6.解剖学因素风险表

 

发生率

 

先天性子宫畸形（CUA）的发生率似乎比以前认为的要高，这是因为诊断成像方式的改进。一项系统回顾和荟萃分析估计，在未选择妇女中，发病率为5.5%（95%CI3.5-8.5%），在不孕妇女中为8.0%（95%CI 5.3-12%），在复发性流产妇女中为13.3%（95%CI 8.9-20.0%），在不孕和流产妇女中为24.5%（95%CI18.3-32.8）。在所有人群中，最常见的异常似乎是子宫通道化缺陷（如纵膈子宫），其次是融合缺陷（即双角和单角子宫）。[证据等级2++]

 

早孕期流产

 

在生殖结果方面，一项荟萃分析显示，弓状子宫（RR 1.22，95%CI 0.87-1.72；6项研究）、双子宫（RR1.13，95%CI0.45-2.86；4项研究）和单角子宫（RR1.38，95%CI0.83-2.28；5项研究）的妇女与正常对照组相比，散发性早孕期流产的风险没有明显增加。

 

然而，与正常对照组相比，纵膈子宫（RR2.65，95%CI1.39-5.06；6项研究）和双角子宫（RR2.32，95%CI 1.05-5.13；4项研究），散发性早孕期流产的风险明显增加。[证据等级2++]

 

中孕期流产

 

与正常对照组相比，双子宫（RR 1.71，95% CI 0.63-4.59；四项研究）和单角子宫（RR 2.27， 95%CI 0.64-7.96；四项研究）的妇女发生中孕期散发性流产的风险明显增加。[证据等级2++]

 

然而，弓状子宫（RR 1.98，95%CI 1.06-3.69；5项研究）、纵膈（RR 2.95，95% CI 1.51-5.77；5 项研究）和双角子宫（RR 2.90，95% CI1.56-5.41；4项研究）的妇女与对照组相比，散发性中孕期流产的风险明显增加。[证据等级2++]

 

在评估复发性流产人群时，文献中没有足够的研究来进行其他畸形亚型与早中孕期流产方面的荟萃分析；然而，与不明原因的复发性流产妇女相比，后续流产（早、中孕期）风险仍然显著增加1.13（1.06-1.22）。[证据等级2++]

 

5.4.2 获得性子宫畸形

 

表7.解剖学因素风险表

 

评估获得性子宫畸形与散发性或复发性流产之间关系的前瞻性病例对照数据有限。

 

肌瘤

 

在一项针对普通产科人群的大型荟萃分析中，包括1394名肌瘤和20435名没有肌瘤的妇女，没有发现流产风险增加（11.5%对8.0%；RR1.16，95% CI 0.80- 1.52）。粘膜下、肌壁间和浆膜下肌瘤可能会在不同程度上影响生育能力，但现有证据尚无法区分此类差别。既往研究没有对混杂因素进行调整，可能导致临床上普遍认为肌瘤是流产的风险因素。[证据等级2++]

 

一项对复发性流产人群前瞻性分析发现，肌瘤人群与普通人群的复发性流产率相似（8.2%对10.4%）。然而，在复发性流产研究中，与不明原因复发性流产相比，粘膜下和壁间/浆膜下肌瘤在中孕期流产的比例更高（分别为21.7%和17.6%对8.0%；P＜0.01）。粘膜下肌瘤切除后的中孕期流产率显著降低（21.7％至0％；P 0.01），尽管缺乏病例对照来比较如果粘膜下肌瘤不切除结果会是怎样。在同一研究中，壁间与浆膜下肌瘤没有接受手术，与不明原因的复发性流产组相比，在随后妊娠活产率相似。[证据等级3］

 

子宫内膜息肉

 

目前为止尚缺乏专门研究内膜息肉对散发性流产或复发性流产的影响。因此，建议采取与普通人群类似的管理方式。

 

宫腔粘连

 

宫腔粘连与流产之间存在着合理的联系，尽管这一点目前仍未得到证实。这些因素包括：i)粘连导致的宫腔受限；ii) 缺乏足够的正常子宫内膜组织来支持胎盘植入和发育；iii) 子宫内膜纤维化导致的残余子宫内膜组织的血管化缺陷。[证据等级3]

 

一项系统回顾和荟萃分析表明，宫腔粘连的发生率随着既往流产次数（OR1.99， 95%CI1.32-3.00；7项研究）和刮宫操作次数（OR2.05，95%CI1.35-3.12；7 项研究）的增加而增加。[证据等级2++]

 

这对有复发性流产风险的妇女接受流产手术治疗有重大意义。在Hooker等的荟萃分析中，尽管评估长期结局的研究数量有限，而且时间跨度不同，但在对流产采取期待、药物和手术等不同治疗之后，后续妊娠结局类似。由于主要结果、方法和人群的巨大差异，无法对流产后的生殖结果进行荟萃分析。[证据等级3］

 

然而，小型队列研究表明，宫腔粘连和子宫内膜厚度小于5mm的妇女与子宫内膜厚度大于5毫米的妇女相比，散发性流产率更高（50%对8.3%；P[证据等级3]

 

5.4.3宫颈的完整性

 

表8.宫颈完整性风险表

 

中孕期流产原因似乎与早孕期流产原因重叠，而早产原因则有所不同。宫颈机能不全以及感染和先天性子宫畸形似乎是导致中孕期流产的主要原因。据报道，中孕期流产或早产原因大约有50%能解释清楚，但随着研究深入，如母体微生物组学领域的进展，可能会给那些无法解释的病例带来更多启示。[证据等级2-]。

 

宫颈机能不全的真实发生率仍然未知，因为诊断基本上是一种临床诊断。目前还没有令人满意的客观检测方法可以识别非孕期的宫颈机能不全。诊断通常基于中孕期流产史，通常有无痛性宫颈扩张，在胎囊和活胎排出前，胎膜通常完整。通过对极早早产数据推断，既往宫颈锥切或超声检查短宫颈似乎明显诱发中孕期流产。[证据等级2-]

 

5.5内分泌

 

表9.内分泌风险表

 

母体系统性内分泌紊乱，如糖尿病和甲状腺疾病与流产有关。糖尿病女性如果在孕早期糖化血红蛋白A1c水平较高，就有流产和胎儿畸形风险。然而，控制良好的糖尿病不是复发性流产的风险因素，接受治疗的甲状腺功能障碍也不是风险因素。复发性流产中的糖尿病和甲状腺功能障碍的发生率似乎与一般人群中的报告率相似。[证据等级2+]

 

然而，据报道，在一项针对复发性流产的小型观察性研究中，亚临床甲减（SCH）（此处定义为TSH高于2.5mIU/L）的发生率有所上升，而另一项关于散发性流产的荟萃分析数据也表明存在二者关联。[证据等级2-]

 

对于与甲状腺自身免疫有关的亚临床甲状腺功能障碍，情况似乎也是如此。两项系统回顾和荟萃分析报告显示，甲状腺抗体的存在与复发性流产风险的增加有关。[证据等级2++]

 

多囊卵巢综合征（PCOS）与流产风险的增加有关，但确切机制仍不清楚。多囊卵巢形态、血清LH水平升高或血清睾酮水平升高似乎并不能预测既往有复发性流产史妇女自然受孕后未来流产风险是否增加。然而，多囊卵巢综合症流产风险的增加最近被归因于胰岛素抵抗、高胰岛素血症和高雄激素血症。与对照组相比，复发性流产妇女的胰岛素抵抗和葡萄糖耐量试验异常的发生率似乎有所增加。在复发性流产中，游离雄激素的升高似乎是随后流产的预后因素。[证据等级2+]

 

泌乳素失衡与复发性流产有关。一项研究报告提示，复发性流产妇女的泌乳素水平比对照组高，而另一项研究报告显示，有过活产的复发性流产妇女中泌乳素水平比流产者略低。一项小型的RCT研究将48名复发性流产合并高泌乳素血症妇女随机分为溴隐亭和不使用溴隐亭治疗，结果显示存在显著的活产差异（分别为85.7%和52.4%，P[证据等级2-]

 

文献中对黄体缺陷的诊断差异很大，因此很难评估。一项研究发现，在复发性流产中，黄体缺陷（黄体中期孕酮低于30 nmol/L）的发生率高于正常对照组（27%对11%），而另一项研究发现，在197名复发性流产妇女中，黄体缺陷（黄体中期孕酮低于10ng/ml）与随后流产几率之间没有相关性。鉴于黄体中期的组织学和血清学检查数据有限且不一致，子宫内膜的分子研究可能更有价值。[证据等级2-]

 

5.6免疫因素

 

5.6.1外周血

 

表10.免疫因素风险表

 

HLA

 

一项包括41项研究的系统回顾和荟萃分析（其中40项研究存在选择偏差，所有研究都存在信息偏差）显示，携带HLA-DRB1*4（OR1.41，95% CI 1.05-1.90）、HLA-DRB1*15（OR 1.57，95% CI1.15-2.14）或HLA-E*01:01等位基因（OR1.47，95% CI 0.20-1.81）的女性发生复发性流产的风险增加，而HLA-DRB1*13（OR 0.63，95%CI 0.45-0.89）或HLA-DRB1*14（OR0.54，95% CI 0.31-0.94）的风险降低。然而，尽管研究发现特定的HLA等位基因与复发性流产之间存在关联，但作者认为不能得出一致结论，因为观察到的ORs相对较小，而且现有研究中存在选择和信息偏差的高风险。[证据等级2++]

 

细胞因子

 

Th1/Th2细胞因子失衡与不良妊娠结局包括复发性流产有关。然而，对细胞因子在复发性流产中作用的研究受到一些因素的阻碍，包括水平的波动、血液和子宫内膜水平的不一致以及实验室检测差异性。[证据等级2+]

 

2008年的一项荟萃分析认为，现有数据并不确定细胞因子多态性与复发性流产之间存在关联。最近的荟萃分析显示，一些细胞因子基因启动子多态性与复发性流产之间有关联，但其他的则没有。在将常规细胞因子检测引入临床实践之前，需要进一步研究评估细胞因子失调与复发性流产间的相关性。[证据等级2+]

 

外周自然杀伤（NK）细胞

 

最近一项荟萃分析发现，复发性流产妇女与对照组相比，其外周NK细胞百分比更高（标准平均差[SMD]1.36；95%CI0.04-2.69；P=0.04），外周NK细胞数量也更多（SMD0.81；95%CI 0.47-1.16；P 0.00001）。[证据等级2+]

 

然而，外周NK细胞增加的意义仍然值得怀疑，似乎不能反映子宫内膜的水平，NK细胞水平受周期、激素和种族的影响，而且对复发性流产群体似乎不能预测随后的流产。[证据等级2+]

 

5.6.2 子宫

 

表11.免疫因素风险表

 

多项研究报告提示，植入前后子宫内膜的自然杀伤细胞密度增加。2014年的一项荟萃分析显示，复发性流产妇女与对照组之间没有明显差异（SMD0.40；95%CI1.24-2.04；P= 0.63）；然而，进行系统分析的一个固有困难是缺乏标准化实验方案和统一的参考范围。后来，一个多中心工作组召开会议，就检测和报告子宫自然杀伤细胞密度的实验室方法的标准化达成一致，基于此，Chen等建立了一个来自生育期妇女的参考范围，并发现复发性流产妇女在精确定时的子宫内膜标本中，子宫自然杀伤细胞密度确实有显著增加。尽管如此，子宫自然杀伤细胞的预后价值仍未得到证实。[证据等级2-]

 

5.7 感染性因素

 

表12.感染性因素风险表

 

许多病原体都与早、中孕期流产有关，包括支原体、沙眼衣原体和导致细菌性阴道病的病原体。要建立某种病原体感染与复发性流产之间的病因关系，必须能够在生殖道内持续存在难以检测以及必须导致不明显症状以干扰宿主。弓形虫、风疹、巨细胞病毒、疱疹和李斯特菌感染不符合这些标准，因此不应进行常规TORCH筛查。[证据等级2+]

 

据报道，早孕期出现细菌性阴道病是流产和早产的一个风险因素。一项荟萃分析显示， 中孕期流产率有统计学意义上的升高（OR6.32，95%CI3.65-10.94）。然而，细菌性阴道病与早孕期流产相关证据并不一致。也缺乏有关复发性流产人群的数据。[证据等级2+]

 

慢性子宫内膜炎也与复发性流产有关，但诊断标准仍有争议。利用形态分析检测浆细胞数量，一项研究发现，复发性流产妇女的慢性子宫内膜炎的发生率为10.8%，比正常生育妇女（5.0%）高 一倍。未来对宫腔微生物组学的分子研究将有望为感染在复发性流产中的作用带来更多启示。[证据等级2+]

 

5.8 男性因素

 

表13.男性因素风险表

 

一些研究发现，复发性流产患者配偶与对照组相比，一些精子参数（如存活率、正常形态、总前向运动能力、低渗肿胀、顶体状态和核染色质解聚）较低。然而，这一点在其他研究中没有被证实。[证据等级2+]

 

没有一致证据表明复发性流产的女性和男性的抗精子抗体比率增加，一些研究显示抗体阳性率较高，而其他研究则没有。[证据等级2+]

 

关于精子DNA参数异常，如精子DNA碎片、核染色质解聚和精子非整倍体与流产之间的关系，数据比较一致。一项对接受辅助生育夫妇进行的荟萃分析显示，与DNA损伤程度低的患者相比，精子DNA损伤程度高的患者流产率明显增加（RR 2.16；95% CI1.54-3.03，P 0.00001）。这在2年后的一项荟萃分析中得到了证实。最近在复发性流产人群中也显示了这种相关性。[证据等级2++]

 

然而，迄今为止，对可能影响精子DNA碎片化的干预措施进行评估的研究有限，如改变生活方式（戒烟、减肥/运动、减少污染物接触）、治疗感染、控制糖尿病、治疗精索静脉曲张、抗氧化疗法、精子选择等。

 

6 对早孕期复发性流产和一次以上中孕期流产推荐哪些检查？

 

6.1血栓性疾病

 

6.1.1获得性

 

诊断APS，需间隔至少12周（流产后至少6周）两次结果为阳性，检测指标为狼疮抗凝物或抗心磷脂（aCL）抗体IgG和/IgM，并呈中或高滴度（即超过40GPL或MPL，或超过99th百分位）。对于抗β2糖蛋白-I抗体，证据不确凿，IgG和/或高滴度IgM（即 99th）可以在适当情况下或以研究为目的使用。[证据等级2++]

 

在检测狼疮抗凝物方面，稀释罗素蝰蛇毒液时间（dRVVT）试验与血小板中和处理一起，比部分活化凝血酶时间（aPTT）或高岭土凝血时间（KCT）试验更加敏感和特异。[证据等级2++]

 

抗心磷脂抗体的检测是通过标准化酶联免疫吸附试验（ELISA）进行。aPL的检测受制于实验室间的巨大差异。这是由于个体aPL滴度的时间波动、继发于感染的短暂阳性、不理想样本收集和准备以及缺乏实验室检测标准化造成。[证据等级2++]

 

6.1.2 遗传性

 

在非孕期，至少在孕前6周，在没有使用激素药物情况下，可以提供V Leiden、凝血酶原基因突变和蛋白S缺乏的检测。[证据等级2++]

 

系统回顾和荟萃分析没有发现复发性和/或中孕期流产与蛋白C缺乏、抗凝血酶缺乏和MTHFR突变之间有持续的相关性，因此不建议进行检测。[证据等级2++]

 

在进行血栓前状态检测之前，应向患者提供咨询，了解阳性或阴性结果对其本人和家庭成员的影响。检测结果应该由具有该领域专业知识的临床医生进行解释。

 

6.2 遗传

 

除了预后方面的优势外，当与复发性流产的常规检查结合使用时，妊娠组织的细胞遗传学检查已显示可为90%以上的夫妇提供诊断。明确诊断带来以下优势，如：

 

识别平衡染色体重排，可从遗传咨询和潜在针对性治疗中受益。[证据等级2-]

 

提供一个答案。在医学的其他领域，诊断不明会导致不确定感、挫折感和孤立感。这种不良情绪也可能出现在复发性流产患者身上。[证据等级2-]

 

减少患者追求基于非循证证据治疗方法的机会（在未明确诊断的情况下）。[证据等级4］

 

允许对前瞻性研究进行更好的分层、选择和控制混杂变量。[证据等级4]

 

通过用先进的分子研究评估妊娠组织，进一步了解流产原因[证据等级4]

 

妊娠组织的分析技术

 

有几种不同技术可用于评估妊娠组织的遗传异常，即：通过组织培养的常规核型分析、荧光原位杂交

 

（FISH）、比较基因组阵列（阵列CGH）、单核苷酸多态性（SNP）和下一代测序（NGS）。[证据等级4］

 

一项对英国四个中心5-30年的回顾性分析显示，在复发性流产夫妻中，有1.9%（406/20432）发现平衡易位，但因复发性流产确定平衡易位而转诊产前诊断后，只发现了4例非平衡易位。[证据等级3]

 

尽管对女方（及其男性伴侣，如果适用）进行染色体重排筛查似乎并不具有成本效益， 但在妊娠组织报告有不平衡染色体结构性异常情况下，应提供夫妻双方外周血核型。在发现核型异常后，应为夫妻双方提供遗传咨询以及下次妊娠染色体不平衡的风险预估，并提供了家族染色体研究机会。[证据等级4］

 

当妊娠组织检测不成功或没有妊娠组织可供检测时，可提供父母核型。

 

6.3 解剖

 

RCOG最近发表了一份关于 "先天性子宫畸形的生殖影响和管理 "的科学报告。主要结论和建议总结如下：

 

诊断

 

最近的一项系统综述和国际共识报告，诊断先天性子宫畸形最准确的方法，按总准确率降序排列是三维超声（97.6%，95%CI94.3-100），盐水灌注超声（96.5%，95%CI 93.4-99.5），子宫输卵管造影（86.9%，95%CI 79.8-94.0）和二维超声（86.6%，95%CI81.3-91.8）。没有研究报告使用MRI作为筛查工具，然而最近的比较研究表明，当由专业人员检查时，MRI与三维超声相比，至少有相似的准确性。[证据等级2++]

 

基于这些发现、可接受性和相对较低的成本，建议将三维超声作为诊断先天性畸形的一线检查，当三维超声不能诊断复杂畸形时，可采用MRI和内窥镜评估。[证据等级2++]

 

分类

 

为了对这些畸形进行诊断和分类，已经发表了一些分类方法，包括美国生育学会（现为ASRM）的分类（2021年）、阴道子宫附件及相关畸形（VCUAM）分类、Acien胚胎学分 类（2011年）以及欧洲人类生殖和胚胎学会（ESHRE）和欧洲妇科内镜协会（ESGE）分类（2013）。[证据等级2++]

 

关于纵膈子宫的争论

 

不同的分类方法一直是争论的焦点，特别是在诊断纵膈子宫方面，纵膈子宫是最适合手术治疗的畸形。对纵膈子宫的诊断有不同标准，包括宫底腔内凹陷百分比超过50%，宫底凹陷深度超过15mm，凹陷角度小于90，宫底压痕深度超过10mm（先天性子宫畸形[CUME]分类）。

 

在比较诊断子宫纵膈不同标准时，很明显，发生率会根据所使用的标准而变化，从高到低依次是ESHRE-ESGE、CUME和ASRM的分类法。虽然使用ESHRE-ESGE分类可能会过度诊断和治疗子宫纵膈，但目前仍缺乏前瞻性数据来确定使用哪种分类对生殖结局最有利（即活产率的提高）。因此，应该使用哪种标准来诊断纵膈子宫仍然是一个争论问题。[证据等级2++]

 

关于其他畸形诊断，争论较少，因为这些畸形更明显，而且不同分类之间的差异性较小。

 

获得性子宫畸形与复发性流产之间的相关性尚缺乏证据支持，但在评估先天性子宫畸形时，可以对其进行机会性诊断，并根据个人情况进行相应的治疗（如有相关症状）。[证据等级4］

 

6.4内分泌

 

Meta分析报告显示，甲状腺过氧化物酶抗体、甲状腺素治疗和复发性流产之间存在显著关联。

 

[证据等级1-]

 

尽管甲状腺过氧化物酶抗体存在于甲功正常女性中可能不需要治疗，但在SCH的情况下，可能有助于指导适当的随访和治疗。如对于曾经流产患者，ATA根据TSH水平和是否存在自身免疫抗体给出了不同的治疗建议。[证据等级2++]

 

除非临床怀疑患病，如糖尿病和高泌乳素血症，否则其他内分泌评估不作为常规。

 

6.5免疫

 

6.6感染

 

PREMEVA多中心双盲RCT对84530名孕妇进行了细菌性阴道病筛查。对低风险孕妇进行系统性细菌性阴道病筛查和后续治疗，没有证据显示能降低晚期流产或自发性极早产风险[证据等级2-]

 

前瞻性观察研究表明，复发性流产且合并未经治疗的慢性子宫内膜炎患者与没有子宫内膜炎或经过治疗的子宫内膜炎相比，后续流产率较高，但缺乏设计良好的前瞻性RCT。[证据等级2级]

 

6.7 男性因素

 

尽管精子DNA碎片与流产之间似乎存在关联，但目前缺乏对复发性流产夫妇进行相关干预的前瞻性试验。[证据等级4］

 

7 复发性早孕期流产和中孕期流产的治疗方案有哪些？

 

7.1生活方式改变

 

一项对前瞻性研究荟萃分析显示，BMI与后续流产之间存在关联。对散发性流产的研究显示与吸烟、酒精和咖啡因有关。这些发现可以推断可能与复发性流产相关。[证据等级2-]

 

目前还没有研究评估复发性人群中某些食物、抗氧化剂、维生素、补充剂等饮食摄入情况。总的来说，鉴于专门针对复发性流产夫妇的数据有限，建议采用与普通备孕夫妇相似的饮食模式[证据等级2-]

 

7.2 血栓性疾病

 

7.2.1获得性

 

2005年的一项随机对照试验荟萃分析了各种干预结果：包括阿司匹林、激素、静脉注射球蛋白和肝素。这些干预措施目的用于改善与APS相关的复发性流产妊娠结局。该荟萃分析显示，在APS妇女中，导致活产率显著增加的唯一治疗方法或治疗组合是阿司匹林加普通肝素（UFH）。这种治疗组合显著降低了54%的流产率（阿司匹林加UFH与单用阿司匹林相比，RR0.46，95%CI0.29-0.71）。后来，2010年的进一步荟萃分析支持了这一点，显示阿司匹林加UFH组有类似的显著结果（OR0.26，95%CI0.14- 0.48）。有趣的是，并没有显示阿司匹林+低分子肝素（LMWH）组的流产率显著降低，但评论认为需要进一步研究。2015年的一项Bayesian网络荟萃分析支持上述结论。[证据等级1+]

 

一项前瞻性病例对照研究和一项RCT报道，UFH或LMWH与阿司匹林联合治疗与aPL相关的复发性流产，在疗效和安全性上没有区别。此外，2020年最新的荟萃分析报告了UFH和LMWH联合阿司匹林改善了活产率。[证据等级1+]

 

预防子痫前期的随机对照试验荟萃分析显示，小剂量阿司匹林对胎儿无明显不良影响。肝素不会穿过胎盘，因此没有引起胎儿出血或致畸的可能性。然而，UFH可能与产妇并发症有关，包括出血、超敏反应。

 

肝素治疗可引起血小板减少症（HIT），长期使用可引起骨质疏松症和椎体骨折。然而，两项前瞻性研究表明，与低剂量长期肝素治疗相关的椎骨矿物质密度丢失与正常妊娠相似。[证据等级1+]

 

LMWH与UFH一样安全，在孕期具有潜在优势，因为HIT较少出现，可以每天给药一次。肝素诱导的骨质疏松症风险也较低。[证据等级1+]

 

值得注意的是，APS相关妊娠即使在接受阿司匹林和肝素治疗后，晚孕期发生并发症的风险仍较高。[证据等级1+]

 

最后，需要强调的是，最近的一项荟萃分析表明，阿司匹林和/或LMWH并不能提高不明原因复发性流产的活产率，同时还可能带来一些副作用，因此不应使用。[证据等级1+]

 

7.2.2 遗传性血栓前状态

 

对于遗传性血栓前状态，应根据其血栓形成风险考虑进行血栓预防。需要进一步的前瞻性数据来确定，是否会改变流产的风险。[证据等级4］

 

对合并或不合并血栓前状态的复发性流产进行Meta分析，使用阿司匹林和/或肝素与安慰剂相比，并不能改善妊娠结局。遗憾的是，尽管研究者计划比较血栓前状态组和无血栓前状态组，但由于缺乏数据，这种比较

 

分析无可行性。这意味着在此类分析时，血栓前状态患者群体会被忽略。[证据等级 2-]

 

一项前瞻性随机试验表明，LMWH对于妊娠10周后单次流产史、VLeiden或凝血酶基因突变或有蛋白S缺乏的患者有效。使用依诺肝素治疗的活产率为86%，而单独使用小剂量阿司匹林为29%（OR15.5；95%CI 7-34）。最近一项RCT对有无血栓前状态的复发性流产亚组分析，在比较单用依诺肝素、依诺肝素/阿司匹林 联合和单用阿司匹林时，没有显示出活产率的显著差异。[证据等级2-]

 

由于缺乏数据，考虑对V Leiden、蛋白S缺乏和凝血酶G20210GA突变患者进行血栓预防似乎是合理的，特别是当存在血栓形成危险因素时和/或中孕期流产史、有胎盘血栓性病变证据时。应收集诊断和干预数据，用于统计研究。[证据等级3］

 

7.3 遗传因素

 

有染色体重排的夫妇的备孕选择包括继续自然受孕、接受植入前遗传学诊断（PGD），也称为结构重排的植入前遗传学检测（PGT-SR）或配子捐赠。

 

近年来，联合PGD/PGT-SR的辅助生殖（IVF/ICSI）越来越受到关注，目的是选择不受父母染色体重排影响的胚胎进行移植。一项涉及89对接受遗传咨询的夫妇（其中52对选择尝试自然受孕，37对选择接受IVF/ICSI和PGD）的病例对照试验表明，两组的累积活产率相似（分别为67.6%和65.4%）。两组的受孕时间相似，但PGD的流产率有所下降，当然每位患者的经济负担也很大，为7956美元。[证据等级2-]。

 

最近对非RCTs的系统回顾显示自然受孕和PGD组之间有相似的活产率、受孕时间，甚至流产率。[证据等级2-]

 

植入前遗传学筛查（PGS）亦被称为植入前非整倍体遗传学检查（PGT-A），与体外受精/ICSI相结合，也被提倡作为反复不明原因流产的治疗方案之一。与父母染色体重排的PGD/PGT-SR的情况类似，其理由是识别和移植被认为基因正常的胚胎将导致活产的可能性增加。

 

一项非RCT的系统回顾发现，期待管理组和PGS组的活产率相似，后者的流产率有降低趋势。然而，值得注意的是，所有的研究都是在胚胎发育到第三天进行活检。[证据等级2-]

 

最近，一项涉及112对选择PGS和188对选择期待管理的意向治疗回顾性分析发现，两组的妊娠率、流产率和活产率相似。PGS组怀孕的中位时间为6.5个月，期待管理组为3.0个月。虽然该研究因其回顾性非随机性质而受到限制，但胚胎活检是在发育的第5天进行，这更好地反映了当今的常规做法。[证据等级2-]。

 

总的来说，目前应告知夫妻双方接受PGD/PGT-SR和PGS/PGT-A的风险和高昂费用，以及缺乏有关改善生殖结果的证据。

 

7.4 解剖因素

 

7.4.1 先天性子宫畸形

 

目前还没有RCT评估宫腔镜纵膈切除术对复发性流产的有效性和可能的并发症。

 

2014年发表的一项对照研究系统回顾和荟萃分析报告称，与未接受治疗相比，接受宫腔镜纵膈切除的患者自然流产率降低（RR0.37，95% CI 0.25- 0.55；5项研究）。然而，宫腔镜切除组和对照组的受孕率（RR 1.14，95% CI 0.79-1.65；三项研究）和早产率（RR0.66，95% CI 0.29-1.49；异质性I2= 0%；五项研究）没有区别。在回顾荟萃分析中涉及复发性流产的两项研究时，均显示后续妊娠流产率下降（RR 0.43，95%CI 0.20-0.93）和（RR0.27，95%CI 0.12-0.61）。[证据等级2+]

 

需要进行前瞻性RCT，以进一步明确宫腔镜切除术在复发性流产妇女中的作用。这一点很复杂，因为宫底凹陷实际上构成了子宫纵膈，需要确定纵膈的诊断标准。因此，鼓励进行子宫纵隔切除术的医疗中心进行适当甄别或在研究背景下进行。

 

7.4.2 获得性子宫畸形

 

关于复发性流产与获得性子宫畸形的相关性及治疗证据有限。在没有对照组的复发性流产人群中进行的一项回顾性分析数据表明，切除粘膜下肌瘤可能会有好处。[证据等级3]

 

然而，Cochrane综述（2018）关于在辅助生育前接受宫腔镜子宫肌瘤切除术数据显示，与期待管理相比，没有发现流产率明显降低（OR1.54，95% CI 0.47-5.00；P= 0.47，94名妇女；低质量证据）。[证据等级3］

 

因此，很明显，迫切需要更多的前瞻性研究。

 

7.4.3 子宫颈完整性

 

NICE指南(NG25)中涵盖了对疑似宫颈机能不全的治疗。

 

7.5内分泌因素

 

TABLET研究是一项双盲、安慰剂对照试验，比较了TPO抗体阳性和流产史妇女的活产率，使用左旋甲状腺素与安慰剂治疗，发现两组之间没有差异，包括对复发性流产妇女的亚组分析。然而，由于数据不足，无法对复发性流产、TPO抗体阳性和SCH妇女进行亚组分析。

 

然而，T4-LIFE研究将有望对这一问题做出一些说明。[证据等级1-]

 

在SCH方面，对于高危妇女（包括曾经流产的妇女），ATA强烈建议在TSH超过4mIU/L和自身免疫情况下使用甲状腺素，在TSH超过2.5mIU/L且自身免疫情况下以及TSH超过4mIU/L而没有自身免疫情况下弱推荐使用甲状腺素。这与最近一项荟萃分析结果一致。[证据等级2++]

 

然而，就复发性流产人群而言，Bernardi等（2013年）对有2次以上流产妇女进行的队列研究，发现在比较SCH与甲功正常，或治疗和未治疗的SCH时，后续的活产率没有统计学显著差异。另一项观察性试验显示，接受甲状腺素治疗的甲减患者和接受甲状腺素治疗的TPO抗体阳性但甲功正常的流产率相似。然而，一项研究发现，与已知复发性流产原因的妇女相比，不明原因复发性流产妇女的TPO抗体阳性结果的发生率没有增加。此外，该研究报告称，TPO抗体阳性状态对随后妊娠结果没有预后价值，TPO抗体阳性妇女的经验性甲状腺素治疗与不治疗相比，并没有带来生殖结局的改善。[证据等级2级]

 

RCOG评估迄今为止的数据后认为，对中度SCH（TSH高于4 miU/L）的妇女进行治疗的证据质量不高， 但对轻度SCH（TSH高于2.5miU/L）的治疗证据不足。还建议在妊娠7-9周时检测TSH，随后定期进行甲状腺功能检测，直到妊娠34周。在TPO抗体阳性、甲功正常情况下，建议在妊娠7-9 周以及随后的每三个月进行TSH检测，因为有可能发展为甲减。

 

应该提到的是，对于复发性流产妇女，隐性内分泌异常（临床甲状腺功能低下、甲亢、糖尿病、高泌乳素血症）应该得到治疗，治疗同孕前。[证据等级4］

 

2017年对10项不明原因复发性流产妇女接受黄体酮与安慰剂或不治疗的RCT进行的系统回顾和荟萃分析显示，流产风险降低（RR0.72，95% CI 0.53-0.97），活产率较高（RR 1.07，95% CI 1.02-1.15）。在其他次要结果中，包括早产（RR 1.09，95%CI 0.71-1.66）、新生儿死亡率（RR1.80，95% CI 0.44-7.34）和胎儿生殖器官畸形（RR 1.68，95%CI 0.22-12.62），没有发现有统计学意义差异。[证据等级1+]

 

2018年Cochrane荟萃分析报告称，与安慰剂/对照组相比，给予孕激素补充的流产数量减少（RR0.69，95% CI 0.51-0.92，11项试验，2359名女性，中等质量证据），亚组分析显示，在之前流产3次或以上的女性与流产2次或以上的女性，效果更为明显。然而，在2017年Ismail的RCT成为《母胎及新生儿医学》杂志的调查对象，并由于对研究数据的准确性和可靠性提出担忧而最终被撤回后，这一分析在第二年被更新。

 

更新的荟萃分析认为，与安慰剂/对照组相比，给予孕激素补充的妇女流产次数仍可能减少（RR0.73，95%CI0.54-1.00，10项试验，1684名妇女，中等质量证据），同时值得注意的是， 这次的95%CI接近1.00。亚组分析没有显示出之前流产3次或以上与流产2次或以上妇女之间的显著差异。[证据等级1+]

 

在解释这些荟萃分析结果时，由于分析中所包含的RCTs不同，应谨慎对待。例如，在Kumar等的试验中，被招募的平均孕龄约为6.5周，在确认有胎心活动后，随机接受口服地屈孕酮或安慰剂，在健康对照组中，只观察到3.5%的流产率，反映了潜在的选择偏差。在Coomarasamy等（2015）的试验中，即PROMISE试验，微粒化阴道黄体酮在妊娠试验阳性后立即开始使用，直到妊娠12周。在前一项试验中观察到了明显差异，但在后一项试验中没有。[证据等级1+]

 

一项专注于先兆流产的RCT，即PRISM试验，比较了在出血时使用微粒化阴道黄体酮与安慰剂，直到妊娠16周。结果显示，34周后的活产没有明显差异（RR:1.03；95%CI，1.00-1.07；P= 0.08）。然而，在对复发性流产亚组分析中，观察到了活产率的明显改善（71.5%对57.4%；RR:1.28；95%CI，1.08-1.51；P= 0.007）。[证据等级1-]

 

最近对PROMISE和PRISM试验的回顾和批判性评价认为，有流产史的妇女如果在怀孕早期出现出血，可以从使用黄体酮中获益。[证据等级1-]

 

然而，目前还不清楚哪种黄体酮配方、途径和给药时间可能带来最积极的结果，以及这些因素是否会对无症状不明原因复发性流产的结局产生影响。未来的试验应旨在解决这些问题，并尽可能地控制非整倍体妊娠损失，因为这些流产不能通过补充黄体酮来避免。

 

7.6免疫因素

 

一项Cochrane系统回顾和荟萃分析显示，在不明原因复发性流产妇女中使用各种形式的免疫疗法，包括父系细胞免疫、第三方捐赠白细胞、滋养细胞膜和IVIG，在防止进一步流产方面没有比安慰剂更明显的有益效果。此外，免疫疗法昂贵，并且有潜在的严重不良反应，包括输血反应、过敏性休克和肝炎。不应再向不明原因复发性流产妇女提供免疫疗法。[证据等级1++]

 

目前还没有关于使用抗TNF制剂来改善复发性流产妊娠结局的公开数据。此外，抗TNF制剂有可能引起严重发病，包括淋巴瘤、肉芽肿性疾病如结核病、脱髓鞘疾病、充血性心力衰竭和类似于系统性红斑狼疮的综合征。(英国国家处方集，2020)

 

在正规研究之外，不应向复发性流产妇女提供常规的免疫治疗。

 

7.7 男性因素

 

迄今为止，很少有研究对可能改善复发性流产夫妇结果的干预措施进行评估，特别是通过减少精子DNA碎片。这类干预措施可包括生活方式的调整（即戒烟、减肥/运动、减少污染物接触）、治疗感染、控制糖尿病、治疗精索静脉曲张、抗氧化疗法、精子选择和其他。[证据等级3]

 

7.8 不明原因的复发性流产

 

7.8.1 子宫内膜搔刮

 

在IVF/ICSI背景下，对子宫内膜搔刮或损伤进行了广泛的研究，认为这可能会提高临床妊娠率，但迄今为止，在这一患者群体中进行的RCT和meta分析都没有显示流产率降低。[证据等级2++]

 

最新Cochrane综述评估了在宫内人工授精或性交前接受子宫内膜搔刮/损伤的妇女，没有证据表明流产率有差异。（RR0.73，95% CI 0.38-1.39；6项RCTs，174名参与者；I 统计学=0%；）。[证据等级2++]

 

没有关于复发性流产妇女的证据，因此根据上述数据推断，不应推荐不明原因复发性流产妇女使用子宫内膜搔刮。

 

7.8.2 心理支持

 

尽管进行了详细调查，但仍有相当一部分复发性流产病例原因不明。这些妇女及其伴侣可以放心，仅通过支持性护理，未来成功受孕的在75%左右。然而，随着年龄增加和以前流产次数的增加，结局会变差。心理支持对改善妊娠结局的价值还缺乏随机对照研究。然而，一些非随机研究表明，到专门的早孕诊所就诊有好处。已经意识到，有相当一部分不明原因的复发性流产妇女可能是反复散发性流产的健康女性，并没有持续病变。[证据等级2+]

 

由于流产与焦虑、抑郁、创伤后应激障碍和自杀有关联，因此需要进一步研究，为患有精神健康疾病妇女和夫妇制定适当的筛查和管理方法。

 

 

8 后期妊娠的管理

 

有一部分患者在转诊后会再次流产。要求医患保持联系或获得服务，特别是已经制定了关于未来可能流产的管理计划，如收集妊娠组织进行细胞遗传学分析（自然流产、手术清宫后）。[证据等级4]

 

一项针对复发性流产妇女的问卷调查报告称，在下次妊娠时更倾向于选择以下支持性护理方案。

 

所需医生计划，医生应表示理解，认真对待，了解孕产史，倾听患者意见，提供有关复发性流产信息，表示同情，告知进展情况，并询问情感需求。

 

在出现症状时，直接在妊娠试验阳性后和每2周进行一次超声检查。

 

如果发生了流产，大多数妇女更愿意事后与医疗或心理专家交谈。

 

如果是正在妊娠，由于早产、胎儿生长受限和死胎等产科风险增加，患者应被安排到高危/产科专家诊所就诊。

 

9 对未来研究的建议

 

确定黑人妇女流产发生率增加的原因。

 

两次流产与三次流产后妊娠组织的基因检测价值。

 

生殖道微生物组学和相关抗生素治疗对临床结果的预后价值。

 

复发性流产中抗β2糖蛋白1抗体的相关性和治疗。

 

遗传性血栓前状态及其治疗对临床结果的影响。

 

子宫纵膈切除术与期待管理对临床结果的影响。

 

获得性子宫畸形及其治疗对临床结果的影响。

 

TPO抗体和左旋甲状腺素治疗对临床结果的影响。

 

孕酮的不同配方、途径和给药时间对临床结果的影响。

 

妊娠组织不同采集技术的比较。

 

妊娠组织不同分析技术的比较。

 

精子DNA碎片的预后价值以及治疗干预措施对临床结果的影响。

 

染色体重排夫妇的PGD对临床结果的影响。

 

染色体重排夫妇的PGS对临床结果的影响。

 

对复发性流产后患有精神健康疾病妇女进行筛查和管理的方法。

 

附录1.

 

各种因素与流产风险之间的关系

 

附录2：妊娠组织的遗传分析技术

 

传统核型分析

 

传统核型分析受限于培养失败，根据一项研究，成功率约为20%（756/3859），母体细胞污染率约为22%（269/1222）。[证据等级为4] 。

 

避免这些问题的建议包括：i) 在诊断流产后尽快获得妊娠组织并送至细胞遗传学实验室（以避免培养失败），ii) 用生理盐水轻轻清洗组织（以减少母体血液污染），和iii)如果进行传统核型分析，将标本剩余部分储存在-80℃（以便在培养失败的情况下选择荧光原位杂交（FISH）或分子遗传检测）。[证据等级4］

 

FISH

 

FISH，使用与染色体特定部分结合的荧光探针，因此仅限于所使用的特定探针（如13、16、18、21、22、X和Y）。使用这种技术，高达97%的培养失败能得到结果，其中53%的染色体异常被最终检测出来。[证据等级4］

 

比较基因组阵列杂交(CGH)

 

阵列CGH是染色体微阵列分析的一种形式，基于使用不同标记的测试和参考基因组DNA样本，这些样本同时与排列在玻璃片或其他固体平台上的DNA目标杂交。避免了传统核型分析和FISH的局限性，如培养失败和有限的染色体检查，并基本上扫描整个基因组，提供额外信息，如DNA拷贝数变异。在标准的临床环境中，最近的研究报告称几乎没有诊断失败率。[证据等级4］

 

单核苷酸多态性（SNP）

 

SNP阵列是一种类似于阵列CGH的染色体微阵列分析形式。它可以额外检测染色体和异常的父母来源，因此可以用来排除母体细胞污染。[证据等级4］

 

下一代测序（NGS）

 

NGS通过高通量平台实现单核苷酸分辨率。优点是可以通过极少量的组织仔细检查整个基因组。缺点是目前价格昂贵，并且由于其大量的数据输出，需要数据处理步骤和生物信息学分析。

 

文章作者：张树泉

 

文章来源：泰山母胎医学